Архив 'Основные понятия об анатомии и физиологии кишечника'
Всасывание
Гидролиз компонентов пищи, всасывание продуктов гидролиза, их транспорт через энтероциты - самая важная и вместе с тем очень сложная функция тонкой кишки. Ассимиляция пищи связана с ее механическим размельчением, растворением, распадом и деполимеризацией на элементарные единицы: аминокислоты, углеводы, жирные кислоты. Согласно современным представлениям, ферментативный процесс превращения комплекса макромолекул в их единицы происходит на разных уровнях почти одновременно и в определенных условиях связан с системой транспорта. А. М. Ugolev, N. N. Iezuitova (1982) выделяют 3 главных типа пищеварения: внеклеточное, мембранное и внутриклеточное.
Внеклеточное пищеварение (синонимы: дистантное, полостное) обеспечивается ферментами, выделяемыми секреторными клетками в полости кишки, где они находятся растворенными в жидкой фазе [УголевА. М., 1972, и др.]. Происходит гидролиз крупных молекул.
Мембранное (синонимы: пристеночное, контактное) пищеварение происходит на поверхности энтероцитов (на «щеточной» кайме) ферментами, которые синтезируются самими кишечными клетками (эндогидролазы или полимер-гидролазы) и адсорбированными гли-кокаликсом. А. М. Ugolev, N. N. Iezuitova (1982) детально описали распределение ферментов относительно мембраны микроворсинок. Мембранное - важный этап пищеварения на заключительных стадиях гидролиза. При физиологических условиях у собак многие ферменты (у-амилаза, ди- и трипептидаза) активны как компоненты плазматической мембраны микроворсинок. С фракцией щеточной каймы связано до 67,1% активности инвертазы и 56,9% активности мальтазы. Ферменты (моноглицеридлипаза) «щеточной» каймы эн-тероцитов выполняют важную роль в переваривании триглицеридов. Поскольку ферментативные процессы осуществляются в примемб-ранной среде, то свойства мембран, в том числе рН, определяют кинетику процесса.
Внутриклеточное пищеварение обеспечивает расщепление ци-топлазматическими ферментами субстратов, которые проникли через мембрану в клетку. Оно может быть связано с транспортом малых молекул через клетку ферментами цитозоли и лизосомальным гидролизом [UgolevA. М., Iezuitova N. N., 1982].
Проксимальная часть тонкой кишки более активна для всасывания многих питательных веществ. Кальций, магний, железо всасываются в двенадцатиперстной кишке; глюкоза, тиамин, рибофлавин, пиридоксин, фолиевая кислота, витамин С - в тощей; жир и протеины - в тощей кишке, но дистальнее, чем глюкоза. В подвздошной кишке преобладает всасывание витамина Bi2 и желчных солей. Больше всего воды, натрия, хлора, бикарбонатов абсорбируется тонкой кишкой, причем ацетат и цитрат стимулируют всасывание воды и натрия [Rolston D. D. et al., 1986]. Стресс снижает всасывание воды и превращает абсорбцию натрия и хлоридов в секрецию [Barclay G., Turnberg L., 1987]. Гастрин и пентагастрин снижают скорость всасывания натрия и воды из подвздошной кишки собак. Всасывание аминокислот заканчивается в основном в начальных 100 см тощей кишки человека. Обсуждается возможность преодоления мембран энтероцитов молекулами поли(олиго)пептидов, вплоть до целых молекул иммуноглобулинов.
Гидролиз углеводов и липидов освещен в публикациях [Уго-лева A.M., 1972, 1982]. Многие важные вопросы пищеварения, в том числе роль натрия и активного транспорта гидролизованных нутриентов-мономеров, природа связи ферментов со структурой мембран ворсинок (физические, химические связи) и «щеточной» каймы, роль гликокаликса как специфического барьера, регулятора активности различных гидролитических ферментов и проницаемости нутриентов, синтез ферментов мембран энтероцитов, молекулярная структура ферментов на мембранах кишечных клеток (ферменты мембранно-связанных гидролаз), теория транспорта гидро-лизатов и др. должны составить особую главу. В отечественной литературе есть исчерпывающие обзоры и монографии по пищеварению [УголевА. М., ЭккертЛ. Г., 1982; Цветкова В. А, Уго-лев А. М, 1982].
Функциональные взаимосвязи тонкой кишки
Помимо, условно назовем, прямых функций тонкой кишки, она оказывает влияние на соседние органы, чрезвычайно важные для гомеостаза в целом. Примером может служить так называемая энтероинсулярная ось. Гормоны двенадцатиперстной и тощей кишки, метаболиты, продукты гидролиза запускают, корригируют или тормозят деятельность островкового аппарата поджелудочной железы. Эти отношения двух органов пищеварительной системы называют The enteroinsular axis. Однако, разумеется, есть и другие функциональные связи тонкой кишки, которые по аналогии также можно систематизировать как многочисленные «оси».
1. Энтерогастральная ось. Рефлекторные связи тонкой кишки с желудком имеют прямые пути, более сложные, включая центральные структуры нервной системы, обеспечивают согласование моторной и эвакуаторной функций (следовательно, и кишечного пищеварения) двух смежных органов. Из двенадцатиперстной и тощей кишки к желудку поступают импульсы, оказывающие преимущественно тормозящее влияние на секреторную и моторную функции желудка. Они особенно ярко проявляются при высвобождении в кишке многих пептидов: холецистокинина, секретина, глюкагона [Барашко-ва Г. М., 1975], соматостатина, лейэнкефалина, нейротензина [Фокина А. А. и др., 1982; Барашкова Г. М. и др., 1982].
Мы изучали содержание гастрина в тканях желудка, двенадцатиперстной кишки и сыворотке крови у крыс после воздействия на животное секретина, холецистокинина, панкреозимина и глюкагона.
В контрольных опытах содержание гастрина в сыворотке крови варьировало от 15 до 18 нг/мл; в ткани не превышало 63,1 нг/мг в антральном отделе желудка крысы и 40 нг/мг в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки.
После воздействия секретина уровень гастрина в сыворотке крови в течение первых 3 мин достоверно уменьшился, но затем он повысился до контрольного и даже несколько выше.
Содержание гастрина в слизистой оболочке антрального отдела желудка в первые минуты увеличивалось более чем в 2 раза, но в двенадцатиперстной кишке не менялось. Затем оно колебалось волнообразно и реципрокно: через 15 мин от начала введения секретина уровень гастрина в ткани желудка уменьшался, но увеличивался в двенадцатиперстной кишке, еще через 15 мин, напротив, в ткани желудка он вновь увеличивался, но уменьшался в двенадцатиперстной кишке.
Результаты однофакторного дисперсионного анализа свидетельствовали о статистической значимости влияния секретина на выяв-ляемость как аргирофильных, так и аргентаффинных клеток антрального отдела желудка. Можно лишь предположить, что секретин стимулирует выброс в ткани VIP.
Глюкагон достоверно снижал число тучных и ЕС-клеток желудка через 3, 15, 30 и 60 мин после введения пептида. Одновременно менялось и содержание гастрина в сыворотке крови, тканях желудка и двенадцатиперстной кишки.
Таким образом, было доказано, что эндокринная система желудочно-кишечного тракта осуществляет сложный контроль за активностью каждой эндокринной клетки.
2. Энтерогепатическая ось отражает взаимосвязь между функцией печени и кишки. Нет необходимости подчеркивать важность энтерогепатической циркуляции желчных кислот для внешнесек-реторной деятельности печени. В тонкой кишке происходит высвобождение многих регулярных пептидов, из которых одни, проникающие в кровь, подвергаются в печени катаболизму; другие выполняют активную роль регуляторов внешнесекреторной функции печени (холецистокинин, VIP, нейротензин, энкефалин и др.) и углеводного обмена (глюкагон, энтероглюкагон, глицентин).
3. Энтерохолекинетическая ось. Функция желчевыделительнои системы тесно связана с функцией двенадцатиперстной кишки. Это относится к работе как интрамурального нервного аппарата [Соловьева И. А., 1980] внеорганных нервных путей, так и эндокринного аппарата тонкой кишки [Климов П. К., 1979, 1983]. Помимо холе-цистокинина-панкреозимина на активность желчевыделительнои системы (сократительную функцию желчного пузыря, тонус и ритмику сфинктеров протоков) оказывает влияние внутривенное вливание экзогенных секретина, глюкагона, нейротензина, энкефалинов, га-стрина, соматостатина. На работу сфинктера печеночно-поджелу-дочной ампулы оказывают воздействие также наличие или отсутствие содержимого в двенадцатиперстной кишке и ее двигательная активность.
4. Энтероацинарная и энтероинсулярная оси. Энтероацинарная находится под контролем нервных структур тонкой кишки, центральных нервных образований и эндокринных клеток двенадцатиперстной и тощей кишки [Фокина А. А. и др., 1982; Климов П. К, 1982; Konturek S. J., 1977]. R. H. Dowling (1982) выделяет энтеро-панкреатическую трофическую ось. Суть «трофической связи» заключается в том, что интестинальные гормоны, холецистокинин и секретин являются возбудителями внешнесекреторной функции поджелудочной железы. В свою очередь сок поджелудочной железы трофически влияет на слизистую оболочку тонкой кишки. Эти взаимоотношения весьма сложны [Dowling R. Н., 1982].
В начале главы были перечислены клетки тонкой кишки, вырабатывающие пептиды. По данным А.А.Фокина и др. (1982), Суворова и др. (1982), большинство из них вызывают дозозависимый ответ ацинарных клеток поджелудочной железы. В свою очередь секрет поджелудочной железы - это нормальное и необходимое содержимое полости тонкой кишки, вызывающее изменения рН полостного содержимого, обеспечивающее процессы гидролиза ферментами (протеолиза, липолиза) пищевых веществ, поступающих в кишку из желудка.
После пересадки протока поджелудочной железы в дистальные отделы тонкой кишки через 6-9 сут В. Г. Сухотерин (1982) наблюдал уменьшение числа энтерохромаффинных и аргирофильных клеток двенадцатиперстной и тощей кишки, нарушение и извращение проксимально-дистального градиента их распределения. Конечно, связь между органами пищеварительной системы в организме намного сложнее, чем ее удавалось нам описать. Например, следовало бы подчеркнуть зависимость между выделением ферментов поджелудочной железы в двенадцатиперстную кишку и последующим возбуждением секреции желудка [Сухотерин В. Г., 1982].
Энтероинсулярная ось обеспечивает важную часть гомеостаза организма с помощью таких гормонов, как инсулин, глюкагон, GIP и др. При удалении двенадцатиперстной кишки у собак базальная концентрация инсулина в сыворотке крови снижается (20-30 мкед/мл) по сравнению с интактными собаками (30-40 мкед/мл), а базальный уровень гастрина ниже (30-40 пг/мл) его уровня у интактных собак (50-60 пг/мл) [Климов П. К., Фокина А. А., Барашкова Г. М., 1981 ].
5. Энтероэнтеральная ось. Этим мы подчеркиваем значение ганглионарного аппарата интрамуральной нервной системы кишки, связывающего ее отделы, и компонентов химуса по мере их транзита по кишке, контакта с ферментами слизистой оболочки кишки, всасывания его содержимого. При резекции части кишки происходят сложные адаптивные изменения проксимальных и дистальных сегментов, оставшихся при восстановлении непрерывности кишки [Dowling R. Н., 1982]. Следует помнить, что в полость кишки выделяются и такие пептиды, регуляторная роль которых в этом процессе пока остается загадкой.
6. Энтероэндокринная ось здесь упомянута больше для полноты обзора и не претендует на подробное изложение, хотя фактов о значении связей между клетками тонкой кишки и функцией специфических клеток гипоталамуса, щитовидной железы, гипофиза уже в настоящее время вполне достаточно для специального обзора. Часть таких материалов изложена в монографии А. М. Уголева (1978). Мы уже приводили экспериментальные исследования ги-поталамических пептидов (они локализуются и в органах желудочно-кишечного тракта) и установили их значение в функционировании клеточных популяций кишки и желудка [Климов П. К., 1983].
В 1979 г. W. H. Taylor и соавт. указали на значение гипофиза для функциональной адаптации тонкой кишки при ее частичной резекции. Установлено, что гормон роста, пролактин, тироксин и АКТГ предупреждают гипоплазию, вызванную удалением гипофиза.
Внутривенное введение нейротензина крысам вызывает ряд эффектов, напоминающих действие гистамина. Тучные клетки тощей кишки содержат рецепторы к нейротензину [Selbekk В. Н. et al, 1980], а в эндокринных клетках тощей кишки человека обнаружен нейротензин. На материале слизистой оболочки тощей кишки крысы и человека было выявлено, что под воздействием нейротензина и IgE и антител к IgE происходят дегрануляция тучных клеток и высвобождение гистамина [Selbekk В. Н. et al, 1978; Selbekk В. Н. et al, 1980]. Процент клеток, оказавшихся дегранулированными, достигал в среднем 57 (от 29 до 84). В. Н. Selbekk и соавт. (1980) считают, что тучные клетки тощей кишки имеют рецепторы и к IgE, и к нейротензину или по крайней мере нейротензин вытесняет иммуноглобулин из их общего рецепторного места.
Большинство авторов считают, что многие полипептиды оказывают сильное влияние на гладкую мускулатуру тонкой (и толстой) кишки, ее нервный аппарат, усиливая или, напротив, подавляя активность гладких мышц [Барашкова Г. М., 1975; Климов П. К., 1976]. Многие ученые изучали значение вазоактивного кишечного полипептида в возникновении синдрома диареи [Gardner J. U., McCarthy D. M., 1978, и др.]. Действительно, введение экзогенного гастрина, холецистокинина, глюкагона, VIP, мотилина вызывает изменения моторики желудка и тонкой кишки, влияя на функциональное состояние гладкой мускулатуры.
Итак, несколько слов о функции тонкой кишки как пищеварительной трубке, которые удается почерпнуть из стандартных учебников по физиологии, не дают представления о сложности процессов, протекающих в тонкой кишке, а также о жизненно важном ее значении для организма.
Возникновение диареи
Возникновение диареи зависит от скорости поступления содержимого тонкой кишки в толстую, которая не должна превышать 6 мл/мин [Hawker Р. С, Turnberg L А., 1983]. Медленное, в течение суток, поступление содержимого тонкой кишки приводит к более значительному всасыванию солей и жидкости в толстой кишке, что препятствует появлению диареи. При заболеваниях толстой кишки без изменений тонкой развитие диареи связано с повышенной вкс-судацией жидкости слизистой оболочкой толстой кишки, объем которой в фекалиях увеличивается до 300 мл/сут. При этом всасывание воды уменьшается с 1,8 до 1,5 л/сут. Механизм всасывания воды в толстой кишке - в основном пассивный процесс, регулирующийся осмотическим и гидростатическим давлением.
На всасывание в толстой кишке в конечном итоге влияет соотношение процессов абсорбции и секреции. Кишечный секрет, выделяемый железами ее слизистой оболочки, жидкий, щелочной реакции в связи с наличием бикарбонатов (иногда рН превышает 9,0). Полагают, что механизм кишечной секреции обусловлен выработкой циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) благодаря повышению активности аденилатциклазы в клетках эпителия. В качестве внутриклеточного посредника цАМФ, вероятно, повышает проницаемость апикальной мембраны для хлоридов и ионов калия, которые выделяются в просвет кишки [Frizzell R. A., Heintze К., 1979; Moreto M. et al., 1981]. На процесс секреции хлоридов, помимо цАМФ, оказывают воздействие повышенное содержание свободного кальция в клетке, а также активация кальцийзависимого регуляторного протеина - кальмодулина [Moreto M. et al., 1981; Hawker P. С, Turnberg LA., 1985].
В жидкой фракции кала содержатся жирные кислоты с короткой цепью («летучие»), которые преимущественно (85%) представлены ацетоуксусной, пропионовой и масляной кислотами, концентрация которых составляет 100-240 ммоль/л. Они образуются из углеводов пищи под влиянием ферментов кишечной микрофлоры. Абсорбция происходит в результате пассивной диффузии по электрохимическому градиенту, причем ее скорость зависит от размера молекулы и растворимости жирных кислот. Абсорбированные жирные кислоты частично идут на удовлетворение энергетических потребностей (около 1%), частично - поступают в кровь, пройдя через слизистую оболочку кишки. Лишь при отсутствии других источников энергии, в частности при употреблении в основном пищевых продуктов растительного происхождения, источником значительной части энергетических затрат 2261 «103 Дж (540 ккал/сут) могут стать всосавшиеся жирные кислоты с короткой цепью [Ruppin H. et al., 1980].
В плотной части кишечного содержимого имеются ферменты, но их меньше, чем в тонкой кишке. В секрете толстой кишки присутствуют пептидазы, сахараза, щелочная фосфатаза, но отсутствует энтерокиназа.
Два противоположных процесса, происходящие в толстой кишке, - всасывание и секреция, регулируются эндокринной, вегетативной нервной и нейропептидной системами, находящимися в сложном взаимодействии друг с другом. Кортикостероиды повышают абсорбцию натрия в толстой кишке. Аналогичным эффектом обладает альдостерон, который, кроме того, увеличивает всасывание воды и секрецию калия в изолированных петлях толстой кишки человека. В фекалиях здоровых людей под влиянием минералокор-тикоидов концентрация натрия снижается, а калия повышается; спиронолактон тормозит их действие. Физиологическая роль про-лактина и ангиотензина в этом отношении у человека изучена недостаточно, однако в эксперименте на животных установлено, что эти гормоны влияют на абсорбцию солей [Levens N. R. et al, 1977; MainoyaJ. R., 1981].
В регуляции кишечного транспорта участвует и вегетативная нервная система [Powell D. W., Tapper E. J., 1979; Basbaum С, 1985]. Так, а2- и ^-адренергические агонисты стимулируют всасывание, а холинергические агонисты - секрецию [Racusen L. С, Binder H. J., 1979]. Учитывая расположение холинергических и адренергических волокон и их рецепторов в эпителии кишечника, Р. С. Hawker, L. A. Turnberg (1985) предполагают, что баланс между адренергическим влиянием на абсорбцию и холинергическим на секрецию определяет интестинальный транспорт.
На процесс кишечной абсорбции оказывают воздействие и биологически активные пептиды, которые обнаруживают в нервных образованиях пищеварительной системы. Так, содержащийся в высокой концентрации в нервах слизистой оболочки кишечника ва-зоактивный интестинальный полипептид (VIP) стимулирует секреторную функцию кишечника [Costa M. et al, 1980], а нейротран-смиттеры вегетативной нервной системы - процесс слизеобразова-ния [Basbaum С, 1985]. Бомбезин, гастрин, энкефалины, сомато-статин, серотонин, субстанция Р, холецистокинин, нейротензин и другие пептиды, выделенные в нейроэндокринных клетках желудочно-кишечного тракта, могут влиять на транспорт различных веществ как в тонкой, так и в толстой кишке, что подтверждено экспериментально [Hawker Р. С, Turnberg L А, 1983].
Все регулярные системы (эндокринная, вегетативная нервная и нейропептидная) регулируют также двигательную активность толстой кишки. Для моторики этого отдела кишечника характерны следующие виды сокращений: частые слабые, принимающие участие в перемешивании содержимого; редкие (2 раза в 1 мин) сильные, хорошо координированные, способствующие продвижению содержимого по ходу кишки; тонические, незначительно уменьшающие просвет кишки и повышающие в ней гидростатическое давление. Тонические волны служат фоном для сокращения первых двух видов. Благодаря координации всех видов сокращений формируются и удаляются из организма фекальные массы вместе с конечными продуктами обмена холестерина, гемоглобина и других железопор-фириновых соединений.
Физиология толстой кишки
У человека в отличие от некоторых видов животных толстая кишка практически не принимает участия в процессах пищеварения. Ее основные функции - резервуарная и экскреторная. Однако, «не являясь пассивным органом накопления, толстая кишка играет большую роль в удержании в организме электролитов и солей» [Hawker Р. С, Turnberh L. А., 1985]. В толстой кишке происходят всасывание жидкости и солей, формирование и накопление до эвакуации плотных масс, представляющих собой обезвоженное кишечное содержимое, а также удаление их из организма.
Через толстую кишку здорового человека в сутки проходит определенное количество воды и солей.
Видно, что очень небольшое количество электролитов выводится с калом. Так, за сутки теряется хлорида натрия с фекалиями всего 4 ммоль, воды - 100-140 мл. Вода составляет около 75% каловых масс, а иногда и значительно меньше - до 60%. Довольно много (около 75% сырой массы фекалий) в кале содержится микроорганизмов, число которых возрастает при повышении в пище растительной клетчатки [Stephen A. M., Gummings J. Н., 1980]. От содержания последней в рационе зависит и объем каловых масс, который значительно увеличивается у лиц, употребляющих много растительной клетчатки.
Интенсивное всасывание электролитов в толстой кишке поддерживает высокий градиент концентрации ионов между кишечным содержимым и плазмой крови. Благодаря активному транспорту электролитов сохраняется значительная разность потенциалов между поверхностью слизистой оболочки и интерстициальной жидкостью. Натрий всасывается против градиента концентрации, поступая из просвета кишки, где он содержится в количестве 40 ммоль/л, в плазму, где его концентрация равна 140 ммоль/л, и против электрического градиента [Hawker Р. С, Turnberg L А, 1983, и др.]. Энергию для активного транспорта натрия дает натриево-калиевая АТФаза базальной мембраны эпителия слизистой оболочки. Натрий через базальную мембрану эпителиальной клетки выходит, его содержание падает, и через апикальную мембрану он поступает в клетку внутриполостной жидкости по градиенту концентрации. Такое пассивное поступление натрия в клетку зависит от проницаемости апикальной клеточной мембраны и является фактором, ограничивающим его активное всасывание. Активный транспорт натрия происходит через эпителиальную клетку, но он может быть пассивным и осуществляется через межклеточное пространство и межклеточные соединения в соответствии с осмотическим, концентрационным и электрическим градиентами.
Концентрация калия в кишечнике значительно превышает таковую в кале, что поддерживается электрической разностью потенциалов. Содержание калия в жидкой части фекальных масс составляет 90 ммоль/л [Hawker Р. С, Turnberg L. А., 1983]. Доказана возможность активной секреции калия, связанной с натриево-кали-евым обменом [Hawker Р. С. et al, 1978 ]. В эксперименте с помощью нагрузки калием установлена зависимость его секреции от содержания электролита в организме [Kliger A S. et al, 1981; Wills N. К., Biagi В., 1982]. Несмотря на значительную концентрацию калия в жидкой фракции каловых масс, его суточная экскреция составляет всего 8-10 ммоль/л. Всасывание хлоридов происходит против химического градиента концентрации, но в соответствии с электрическим. Разность потенциалов между внутренней поверхностью слизистой оболочки кишки и интерстициальной жидкостью должна способствовать пассивной абсорбции. Вместе с тем исследованиями in vitro подтверждена возможность активного всасывания хлоридов. Концентрация хлоридов в жидкой части фекалий равна 15-20 ммоль/л, т. е. примерно в 5 раз ниже, чем в плазме крови. Перфузионный метод исследования позволил многим авторам убедиться в том, что даже при концентрации хлоридов ниже 25 ммоль/л всасывание продолжается. Уровень бикарбонатов в фекальных массах варьирует в широких пределах, так как в просвете кишки они могут вступать в реакцию с органическими кислотами, содержание которых зависит от квоты невсасывающихся углеводов в пищевом рационе и кишечной микрофлоры. Бикарбонаты, секретируемые в просвет кишки, накапливаются там в период всасывания натрия; при отсутствии хлоридов их уровень уменьшается. Таким образом, хлориды усваиваются в результате анионного обмена с бикарбонатами. Источником бикарбонатов в этой ситуации служит клетка кишечного эпителия, которая при участии угольной ангидразы образует данные соли.
В толстой кишке происходит всасывание и воды. Причем толстая кишка может адсорбировать в сутки примерно 6 л жидкости (2-3 мл/мин), однако у здорового человека в течение суток всасывается воды и солей в 3-4 раза меньше максимально возможного. Слизистая оболочка различных отделов толстой кишки всасывает неодинаковое количество указанных ингредиентов. Блокаторы кальциевых каналов стимулируют всасывание воды в подвздошной и толстой кишке [Donowitz M. et al., 1985].
Нарушение функций тонкой и толстой кишки
Нарушение функций тонкой и толстой кишки может приводить к возникновению диареи, в патогенезе которой большое значение имеют повышение осмотического давления в полости кишечника, расстройство процессов абсорбции и кишечная гиперсекреция, изменение пассажа кишечного содержимого, кишечная гиперэкссудация [КрумсЛ. М., 1989; Парфенов А. И. и др., 1991; Manias J., Clenoh M., 1985; Fedorak, Tield M., 1987]. Установлено, что при поносе ретроградная активность толстой кишки ослабевает [Tretinos J. et al, 1987]. Большинству форм диареи, связанных с поражением тонкой и толстой кишки, присуще значительное увеличение концентрации электролитов в фекалиях, которая достигает содержания их в плазме крови. В этих случаях суточный объем фекалий составляет 1 л и более, причем содержание натрия и хлоридов повышается, а калия снижается до его уровня в плазме. При расстройстве всасывания лактозы в патогенезе диареи преобладает осмотический компонент. Тогда потеря воды превышает потерю солей, и содержание натрия в кале уменьшается по сравнению с диареей секреторного генеза, выявлению которой помогает определение общей осмолярности стула, соответствующей удвоенной сумме концентраций катионов натрия и калия.
При хронической диарее нередко развивается гипокалиемия, в патогенезе которой весьма существен обусловленный дегидратацией вторичный гиперальдостеронизм, способствующий потере калия с мочой.
Имеются сведения об участии эндогенных простагландинов в регуляции секреторной функции кишечника в результате активации аденилатциклазы слизистой оболочки. Об этом свидетельствуют увеличение концентрации простагландинов в жидкой фракции каловых масс больных язвенным колитом, а также ускорение у них синтеза простагландинов в биоптатах толстой кишки. Однако эти изменения могут возникать и вследствие воспалительного процесса в кишке, поэтому окончательная роль простагландинов в патогенезе диареи еще не установлена.
Существует несколько гипотез относительно механизма диареи при поступлении в толстую кишку большого количества желчных кислот, что наблюдается, например, при обширной резекции подвздошной кишки. Одни исследователи считают, что желчные кислоты активируют кишечную аденилатциклазу, регулирующую секрецию [Conley D. R. et al, 1976]. Однако В. Simon и соавт. (1978) в толстой кишке человека этот фермент не обнаружили. Другие полагают, что желчные кислоты увеличивают проницаемость слизистой оболочки и из-за изменения гидростатического давления в капиллярах происходит пассивная секреция через межклеточное пространство [Nell G. et al, 1976]. Возможно, что в основе диареи лежат оба механизма. При нарушении всасывания жиров жирные кислоты, так же как и желчные, стимулируют секреторную функцию толстой кишки, что может вызывать диарею у больных с указанным синдромом.
Таким образом, толстая кишка выполняет не только резервуарную и экскреторную функции, но и удерживает в организме электролиты и соли, участвуя в активном клеточном и пассивном межклеточном транспорте. Ее функции регулируют вегетативная нервная, эндокринная и нейропептидная системы, которые тесно связаны и взаимодействуют друг с другом. Одним из основных признаков нарушения функций толстой кишки является возникновение диареи.
Моторика
Кажущаяся простота сократительной функции кишки тем не менее в исследовательской практике требует изощренных способов ее изучения [Hartshorm, 1981; Weisbrodt N. W., 1981]. С этой целью у человека и животных были использованы бал-лонографические методы измерения давления в полости кишки [Лебедев Н. Н., 1967] с помощью открытого конца катетера, продвинутого до определенного сегмента кишки [Гальперин Ю. М. и Рогацкий, 1971 ], определение электрической активности стенки кишки [Климов П. К., 1976], секреторных, диффузионных и других потенциалов [Levin R. J., 1982], применялись радиокапсулы [Белоусов А. С, 1968], а также рентгенологическое и рентгено-кинематографические методы. Предприняты попытки совместить многие из указанных методик с целью соединить воедино показатели мышечной активности регистрируемого участка кишки и характер продвижения по ней ее содержимого [Климов П. К., 1976].
Можно выделить несколько типов сокращения сегментов кишки. Один из частных вариантов - это сокращение одного сегмента кишки при относительном покое других. Такие сокращения могут повторяться несколько раз подряд, обычно синхронно с сокращением антрального отдела желудка. Второй вариант - это одновременное сокращение двух участков кишки, отдаленных друг от друга «покоящимся» сегментом. Третий вариант - внезапное сокращение проксимального участка и последующее вовлечение в сокращение всех дистально лежащих сегментов. Создается впечатление о «бегущей волне сокращения». Протяженность кишки, охваченной сокращснием, обычно изменчива, хотя некоторые ее границы при длительном наблюдении можно предсказать.
Существует постоянный поток электрических импульсов, идущих с определенной скоростью (около 10-20 см/с) в проксимально-ди-стальном направлении. Среди них можно выделить медленные электрические волны, которым соответствует множество симптомов, в том числе основной (базальный) электрический ритм, и пачки быстрых осцилляции, появляющихся на медленной волне, - пиковые потенциалы, потенциалы действия и т. п. При внутриклеточном отведении электрические волны имеют сложную конфигурацию и обозначения.
Пейсмекеров электрического ритма кишки, вероятно, несколько. Имеется много данных в пользу такого пейсмекера в желудке, общего и для антрального отдела желудка, и для начального отдела двенадцатиперстной кишки. В проксимальной части двенадцатиперстной кишки локализация пейсмекера от нескольких миллиметров до 2-3 см дистальнее пилорического канала. Описан пейсмекер в сегменте около большого сосочка двенадцатиперстной кишки. Появление быстрых осцилляции (пиковых потенциалов) подчинено определенной закономерности: сначала они появляются в проксимальных сегментах, затем в сегментах, следующих в дистальном направлении (данные В. И. Котельниковой) [Климов П. К., 1976; Атанасова Е., 1981 ] (рис. 40). Эти участки кишки сокращаются одновременно с появлением на электромиограммах пиковых потенциалов. При этом содержимое кишки продвигается в сторону не-сокращающихся сегментов. Наиболее типичное движение химуса в кишке при одиночном сокращении сегмента - выброс его в стороны от места сокращения и возвращение проксимальной части болюса на прежнее место. При одновременном сокращении двух сегментов и более происходит то же, что и при сокращении одиночного сегмента, только с небольшой поправкой: разбросанные в стороны силой сокращения части содержимого кишки сталкиваются с порцией химуса из другого ближайшего сокращенного сегмента кишки. С окончанием сокращения движение содержимого осуществляется по направлению к расслабившемуся участку, хотя часть химуса ускользает в дистальных сегментах. При быстром продвигающемся сокращении кишки его содержимое изгоняется сразу на протяжении многих дистальных сегментов, в то время как при первых двух сокращениях главным образом перемешивается содержимое кишки, ее секретов, ферментов и метаболитов. Перемешивание содержимого кишки связано с перепадами давления в сокращающихся и расширяющихся участках кишки [Levin R.J., 1982]. На соответствующих приборах регистрируются повышение базальной линии давления и последующее снижение кривой. «Обратная перистальтика» у человека, как правило, - явление не физиологическое. При голодании моторная активность снижается. У человека после 24-36 ч голодания она составляет только 34% от исходного [Greamer, Hellier, 1974]. Основной электрический ритм (около 18 в 1 мин) обычно весьма постоянен для каждого субъекта, но в ряде случаев, например при тиротоксикозе, он повышен. Его, как и ритм сокращений сегмента, можно изменить, повышая уровень эндогенного серотонина холиномиметиками, пептидами (мотилин, гастрин), простагланди-нами, секретином, холецистокинином [Климов П. К., 1973; Бараш-коваГ. М., 1975].
Значение двигательной (моторной) функции тонкой кишки важно для эффективности абсорбции нутриентов из ее просвета. Эвакуа-торная функция желудка обеспечивает количество нутриентов, поступающих в сегменты кишки для гидролиза и абсорбции. Благодаря сократительной функции кишки происходят смешивание и передвижение содержимого в полости кишки, что не позволяет образовываться чрезмерно высокой концентрации продуктов гидролиза в одном пристеночном слое, создавать диффузионный барьер [Levin R. J., 1982 ]. Таким образом, протяженность и время контакта химуса со слизистой оболочкой кишки - один из факторов, регулирующих полноту гидролиза и абсорбции. В экспериментальных условиях создание более высокой скорости транзита химуса по кишке снижает ее способность к абсорбции [Levin R.J., 1982], что отмечают при включении в диету грубоволокнистых продуктов: ускоряется транзит содержимого и снижается абсорбция. Содержание глюкозы в крови становится почти в 2 раза меньше, чем при диете без грубых волокон.
Регуляция моторной функции тонкой кишки достаточно сложная; тонкие детали нервного и гормонального контроля описаны в специальной литературе [Климов П. К, 1983].
Существующий взгляд на эндокринные клетки
Существующий взгляд на эндокринные клетки, согласно которому «один гормон - одна клетка» должен быть изменен, поскольку различные пептиды находят в одном и том же типе клеток. Так, серотонин, субстанция Р, энкефалин, мотилин обнаруживали в ЕС-клетках. Тем не менее классификация клеток по-прежнему основана на концепции «один гормон - одна клетка».
Тот факт, что часть клеток, вырабатывающих пептиды, выводит их и через апикальную часть клетки в просвет, вероятно, будет использован в клинической практике. Действительно, выход пептидов в составе соков в полость кишки свидетельствует, как мы полагаем, о более точной их роли в секреции, чем о содержании тех же пептидов в сыворотке крови.
Индивидуальные особенности паракринно-эмдокринных клеток. Аргентаффинные, или энтерохромаффинные, ЕС-клетки, секреторные гранулы которых (полиморфин) содержат 5-НТ. Часть клеток проксимального отдела кишки вступает в реакцию с антисывороткой к мотилину (ЕС2-клетки), другая - к веществу Р (ECi) или к антисыворотке к энкефалину (ЕСз). Содержимое ЕС-клеток модулирует сократительную функцию кишки. «Карциноидный синдром» включает повышенную моторную активность тонкой кишки и поражение ЕС-клеток. Увеличение их числа наблюдается при гастрите, холецистите, хроническом аппендиците и целиакии.
Одни ECL-клетки у человека содержат гистамин, другие -амины, подобные 5-НТ. Эти клетки находятся вблизи париетальных клеток желудка и возбуждаются гастрином.
Гастриновые (G) клетки расположены как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке. Примерно 13% гастрином локализовано в двенадцатиперстной кишке, 85% - в поджелудочной железе. При хроническом атрофическом гастрите авторы наблюдали переход от гиперплазии клеток к образованию гастрином [Solcia E. et al., 1982]. S-клетки содержат секретин и распространены преимущественно в двенадцатиперстной и тощей кишке; I-клетки, как и К-клетки (хранящие GIP), в двенадцатиперстной и тощей кишке находятся в большем количестве, чем в подвздошной. В них содержится холецистокинин. Нейротензин находится в гранулах N-кле-ток, обнаруживаемых иммуноцитохимически, которые преобладают в подвздошной кишке. А-клетки, продуцирующие глюкагон, у человека обнаруживают в проксимальных отделах тонкой кишки. Их трудно отделить от К-клеток, поэтому нередки противоречивые сообщения. В дистальных отделах тонкой кишки находят глюкагон-энтероглюкагон-, глисентин-подобное иммунореактивное вещество в гранулах так называемых L-клеток. РР-клетки (или F-клетки), хранящие одноименный («панкреатический») полипептид, рассеяны преимущественно в подвздошной кишке.
D-клетки (соматостатин), кроме желудка, находятся также в проксимальных отделах тонкой кишки. Di-клетки, по-видимому, вырабатывают бомбезинподобный пептид; у человека они находятся не только в желудке, но и в двенадцатиперстной и тощей кишке. Они вступают в кросс-реакцию с антисывороткой к мотилину, VIP, что наблюдается в случаях, когда развиваются випомы и опухоли поджелудочной железы [Solcia E. et al., 1980]. Видимо, более тщательные исследования позволили выделить бомбезинбвые (BN) клетки лягушек и цыплят, а также млекопитающих (недостоверно). Бомбезиниммунореактивное вещество встречается в некоторых нервных волокнах стенки желудка и тонкой кишки. Следует подчеркнуть, что немаловажным источником пептидов в слизистой оболочке желудка и тонкой кишки являются нейроны автономной (вегетативной) нервной системы.
Поскольку изменения функционального состояния эндокринно-паракринных, как и любых секретирующих клеток, сопровождаются морфологическими сдвигами структур и числа секреторных гранул, увеличение пластинчатого комплекса, ретикулума, рибосом и митохондрий и др., цитологические методы в настоящее время должны занять важное место в арсенале диагностических методов клиники внутренних болезней и хирургической гастроэнтерологии. Важно найти те границы, когда гиперплазия при постоянной стимуляции (например, гипертрофия G-клеток слизистой оболочки антральной области и двенадцатиперстной кишки при язвенной болезни, гиперпаратироидизме, акромегалии) в определенных условиях переходит в злокачественный рост. В отдельных случаях цитологические исследования могут дать больше информации, чем радиоиммунологические, о содержании гормона в сыворотке или плазме. Разумеется, RIA (радиоиммунологическое исследование) и определение концентрации пептидов в крови или ткани совершенно необходимо. Важность этого нетрудно подкрепить примерами интестинальных аргентаффинных карциноидов, выделяющих вещество Р, неаргентаффинных карциноидов прямой кишки, когда определяли РР-подобное вещество в клетках опухоли или глицентин, соматостатин - в опухолях проксимальных отделов тонкой кишки. Сказанное относится и к энкефалинам, вазопрессину, нейротензину и другим пептидам.
Методы изучения функций тонкой кишки
Методы изучения функций тонкой кишки приведены в одной из недавних работ, которая составила часть материалов симпозиума, состоявшегося в Лондоне в марте 1982 г.
Двенадцатиперстная кишка как эндокринный орган. Клетки слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки синтезируют и хранят многие активные молекулы пептидной и непептидной природы. Эндокринно-паракринные клетки являются специализированными эпителиальными клетками кишки; они рассеяны в железах, криптах и ворсинках кишки. Их секреторные гранулы имеют различную величину, форму и плотность, различимы при электронно-микроскопическом исследовании, сосредоточены в базальной части цитоплазмы, в то время как пластинчатый комплекс расположен над ядром. Многие клетки своей апикальной частью, где расположены центриоли, достигают просвета кишки (железы), куда и открываются пучком микроворсинок. Базальная часть клеток не контактирует с просветом кишки, через нее высвобождаются секреторные гранулы, и, таким образом, клетка обнаруживает явную функциональную полярность. Группа клеток образует интерстициальные, межклеточные щели или канальцы, так или иначе организованные в тесные комплексы клеток. Их относят к диффузной эндокринно-паракрин-ной системе желудочно-кишечного тракта [Solcia E. et al., 1982]. Предпринято много попыток дать собственное, иное название этой эндокринной системе клеток органов пищеварения [Уголев А. М., 1978; Grossman M. J., 1981 ]. Клетки, синтезирующие биологически активные вещества, в том числе полипептиды, в зависимости от иммунохимической реакции со специфическими антисыворотками к гастрину, секретину, холецистокинину, соматостатину и др. получили буквенное обозначение. Так, например, в кишке насчитывается около 13 клеток. Помимо диффузных эндокринных клеток, биологически активные вещества - медиаторы автономной нервной системы, в том числе и пептиды, выделяются окончаниями нервных волокон, клетки которых расположены как в интрамураль-ных ганглиях кишки, так и вне ее.
Диффузно рассеянные эндокринные (паракринные) клетки кишки рассматриваются как регулирующая или модулирующая система моторной и секреторной функции желудка и тонкой кишки. Они принимают химические или механические стимулы из полости желудка и кишки своей апикальной частью, которая является рецеп-торной поверхностью, обращенной в полость кишки (железы) и нередко способны различать и вступать в реакцию с другими медиаторами или модуляторами, выделяемыми соседними клетками (секретин, холецистокинин, VIP, гастрин, соматостатин) или доставляемых кровью (глюкагон, простагландин, гастрин, холецистокинин, глюкагон, инсулин, нейротензин и др.), а также автономной нервной системой [субстанция Р, РР, мотилин, 5-НТ, С-терминаль-ный пептид, соматостатин, энкефалин, гастрин-холецистокинин, бомбезин, VIP, норадреналин, ацетилхолин, катехоламины, гамма-аминобутириловая кислота (GABA) J.
И нейрональная активность, и эндокринно-паракринная система в стенке кишки составляют одну интегральную медиаторно-моду-ляторную регуляторную систему, воздействующую на мембраны клеток-исполнителей биологически активными химическими соединениями.
Просматривая фотографии срезов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, полученные при электронно-микроскопическом исследовании, можно найти срезы, на которых видно тесное соседство эндокринной клетки, капилляра или других кровеносных сосудов, нервного волокна, содержащего везикулы с активным веществом, которыми могут быть моноамины, пептиды, ацетилхолин, клетки-исполнители (секреторные; сократительные и др.). Термин «клетка-исполнитель», принятый в мировой литературе, удобен, если заранее автор решает сосредоточить свое внимание на функции определенного рода клеток. Этот же термин не выдерживает критики, если рассматривать все сообщество близко расположенных клеток в качестве равноправных партнеров. Тогда все клетки будут или могут быть клетками-мишенями, они же»могут и чаще всего являются клетками, вырабатывающими секрет, в свою очередь активный для соседних клеток. В нашей лаборатории было обосновано положение, согласно которому узкое межклеточное пространство, заполненное соответствующим содержимым, служит зоной активного действия гормонов, медиаторов, метаболитов, иммуноглобулинов, переносчиков активных веществ на другие химические вещества на рецепторы мембран граничащих клеток. Из этого следует важное положение: при высвобождении гормона из эндокринной клетки принципиально возможны соединение его не только с рецептором секреторной (сократительной) клетки, но и с рецептором нейрона, рецептором другой эндокринной клетки, проникновение через эндотелий капилляра и т. п., что напоминает распространение волн от нескольких рядом расположенных точек и наложение одной волны на другую. Этот эффект И. А. Соловьева (1982) обозначила как «каскадное действие». Если отвлечься от терминологии, то остается главное, что обусловливает гормон-гормональное или гор-мон-эффекторное, как и гормон-нейрональное, действие секретов эндокринных (и не эндокринных) клеток. Это действие можно представить в виде спирали.
Если мы достигли цели, обратив внимание на системный способ передаваемой информации между клетками эпителия кишки, то остается повторить общие положения уже применительно только к эндокринно-паракринной клетке и ее секрету. Содержимое секреторных гранул выделяется через базальную или примыкающую к базальной мембране латеральную поверхность клетки в интерсти-циальное пространство. Секрет (пептиды или амины) по пути к кровеносным сосудам в lamina propria слизистой оболочки с равными по возможности шансами проникает через плазматическую мембрану или вступает в контакт с рецептором клетки гладкомышечной ткани; так, например, ворсинки контактируют с нервным окончанием, стенкой сосудов. Вероятно, именно так, паракринным способом, действует природный соматостатин на клетки кишки, выделяющие холецистокинин, гастрин, секретин, глюкагон. Паракринный эффект преобладает для D (соматостатин), ЕС (серотонин), VIP-клеток и клеток, вырабатывающих субстанцию Р. Клетки G (гастрин), А (глюкагон), S (секретин), I (холецистокинин), К (GIP) обеспечивают эндокринный эффект.
Эпителиоциты с исчерченной каемкой
Эпителиоциты с исчерченной каемкой -цилиндрической формы клетки - выполняют важную функцию в ассимиляции пищи организмом. В апикальной части клетки, окруженные «преддверием крипт», имеют пальцевидной формы плазматические выросты - микроворсинки. У человека их насчитывается от 800 до 1800, в то время как на энтероцитах крипт их только 225. Количество микроворсинок снижается по направлению от двенадцатиперстной к подвздошной кишке. Длина микроворсинок около 1 мкм, диаметр 0,1 мкм, расстояние между соседними микроворсинками варьирует от 15 до 20 нм. Толщина плазматической мембраны микроворсинок 9-11,5 нм, в то время как в латеральной или базальной части клеток 7-8 нм [Лисочкин Б. Г., Хмельницкий О. К., 1977].
• На поверхности микроворсинок расположен слой «волосков» (fuzz), тонких мукополисахаридных нитей (липидов 35%, протеинов 26%, Сахаров 15%), связанных кальциевыми мостиками. Это так называемый гликокаликс, окружающий микроворсинку от ее основания до верхушки, где толщина гликокаликса составляет 50-110 нм и 15-40 нм на боковой поверхности. Наружный слой гликокаликса не имеет постоянной структуры, представляет собой рыхлый гло-булярно-фибриллярный комплекс, содержащий адсорбированные гликокаликсом секреты других клеток желудочно-кишечного тракта, в том числе многочисленные ферменты [Лисочкин Б. Г., Хмельницкий О. К., 1977] и собственно кишечные ферменты (ди- и олигоса-хариды, у-амилаза, аминопептидаза, щелочная фосфатаза) [Цвет-кова В. А., Угол ев А. М., 1982], иммуноглобулины, Са2+, Zn2+-cefl-занные протеины [Ugolev A. M., Iezuitova N. N., 1982].
Внутри микроворсинок проходят не только микроканальцы, которые, вероятно, выполняют транспортную функцию, но и пучок фибрилл, выходящих за апикальную мембрану микроворсинок в терминальную сеть. Цитоархитектоника эпителиоцитов подробно описана Б. Г. Лисочкиным и О. К. Хмельницким (1977), А. М. Ugolev и N. N. Iezuitova (1982) и др.
Энтероциты с ацидофильными гранулами
Энтероциты с ацидофильными гранулами (клетки Панета) расположены у основания кишечной крипты и имеют характерную структуру внутриклеточных органелл. Синтез секрета начинается в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме и продолжается в пластинчатом комплексе с образованием гранул про-секрета. Гранулы перемещаются к верхушке, и содержимое гранул выбрасывается в просвет крипты [Лисочкин Б. Г., Хмельницкий О. К., 1977]. В клетках Панета обнаружены IgA, IgG [Trier J. S., Madara J. L., 1981 ]. Паракринно-эндокринные клетки диффузной эндокринной системы по теории Пирса [Pearse F., 1977; Pearse F., Polak, 1978] произошли из зародышевой нейрональной ткани. Правда, его теорию APUD многие не разделяют. В зависимости от выделяемого секрета клетки имеют секреторные гранулы различной формы, размера и электронно-оптической плотности. Детальное описание морфологии клеток приводят Е. Solcia и соавт. (1980, 1982) и др.